Pracując dla franciszkanów sewilskich, podjął Murillo bardzo wzięty podówczas temat św. Antoniego Padewskiego, któremu w stanie mistycznym miało się ukazywać Dzieciątko Jezus. Ten motyw ikonograficzny, stworzony przez Murilla, został z entuzjazmem zaakceptowany przez władze kościelne i przyjął się we wszystkich krajach katolickich, rozpowszechniony przez grafikę.
Już jako dwudziestokilkuletni artysta stał się Murillo głośnym malarzem sakralnym w całej niemal Hiszpanii, toteż Sewilla była dlań za ciasna. Zaopatrzony w polecające listy franciszkanów, w roku 1643 przybył do Madrytu, by tam zyskać sławę ugruntowaną nie przez dwór królewski, lecz przez Kościół.
Sławę tę zdobył sobie jako malarz Madonn, jak niegdyś Rafael w Rzymie. Wytworzył on też swoisty typ pięknej Madonny, młodej, dziewczęcej, występującej przede wszystkim jako Immaculata (Niepokalana). Niepokalane Poczęcie, które już wówczas uważane było przez franciszkanów za dogmat religijny, przedstawia idealizowaną postać Marii, która występuje w tych scenach w białej szacie i błękitnym płaszczu, unosi się w obłokach otoczona aniołkami, dotyka stopami sierpa księżycowego (ił. 39) lub depcze węża będącego uosobieniem grzechu pierworodnego.
Typ ikonograficzny Niepokalanej Murilla został przez sfery kościelne przyjęty z całą satysfakcją i zalecony do naśladowania. Jakoż zaczęło się teraz powszechne w katolickiej sztuce kultowej trawestowanie i banalizowanie koncepcji Murilla. Nawet w Polsce kaznodzieje nawoływali malarzy do przedstawiania Matki Boskiej na wzór stworzony przez popularnego Estébana.
Murillo był ostatnim wielkim malarzem baroku hiszpańskiego. Rzecz jasna, że malarstwo, zwłaszcza sakralne, znajdzie tam jeszcze wielu adeptów, lecz żaden z nich nie dorówna talentem ani Zurbaránowi, ani Estébanowi Murillo, nie mówiąc już o Velázquezie. Dopiero w sto lat później zabłyśnie na Półwyspie Iberyjskim wielka gwiazda Francisca Goyi – lecz będzie to już całkiem inny okres kultury artystycznej.
